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妊娠合并乙型病毒性肝炎的母婴传播与阻断
    加入日期:2010/10/26
乙型肝炎病毒感染(乙肝)是我国现阶段最严重的
公共卫生问题之一。卫生部2006年全国人群乙肝流行
病学调查,1~59岁人群HBsAg携带率为7.18%,其中
5~14岁人群为2.42%,1~4岁人群为0.96%;1~4岁
和5~14岁调查人群乙肝疫苗全程接种率为89.39%和
50.59%,说明自1992年我国乙肝疫苗纳入儿童计划免
疫管理和2002年乙肝疫苗纳入儿童免疫规划后取得了
良好的效果,但出生后对新生儿施行乙肝疫苗和乙肝高
效免疫球蛋白(HBIG)联合免疫对已发生的宫内感染还
是不能预防。
1 慢性HBV感染与妊娠结局
  按照一般规律,在没有症状的慢性乙肝病毒
(HBV)携带者中,似乎没有发生不良妊娠结局的原
因,然而少数研究和报道表明,在HBV感染的病例中
母儿发病率增加。香港学者对253例HBsAg阳性单
胎孕妇与相同数量的HBsAg阴性孕妇的妊娠结局进
行回顾性对照分析,结果发现HBsAg阳性者<37孕周
先兆早产的发生率高(P=0.030),<34孕周早产发生
率高(P=0.033),妊娠期糖尿病发生率高(P=
0.012),产前出血的发生率也高,同时新生儿低Apgar
评分和脑室出血的发生率也增加。已有证据表明,过
强的系统性炎症反应能导致某些产科并发症的发生,
在子痫前期,过度的炎症反应是其发病的机制。慢性
HBV感染导致的妊娠并发症增加,可能与慢性的炎症
状态有关。乙肝与成人Still′s病、结节性多动脉炎和肾小球肾炎、

脉管炎的发病相关,表明HBV感染可能
与全身炎症状态相关,并且在这些自身免疫性疾病中
发挥病因性的作用。慢性HBV感染与炎症前细胞因
子如IL-2、IL-6、IL-10、TNF和巨噬细胞移动抑制因子
的水平升高有关,这些因子在活动性肝炎时升高更明
显,HBsAg携带状态与糖尿病、产前出血和早产倾向
的关系,也表明是妊娠期系统性炎症反应增强的表现。
2 HBV感染的母婴传播途径
  HBV在血液中浓度最高,精液、阴道分泌物和伤
口渗液中较低,HBV感染是自限性或慢性感染。慢性
感染的风险与年龄相关,若不采取免疫措施,成人感染
率2%~6%,5岁以下儿童30%,婴儿90%。HBV携
带者的新生儿若不免疫:母亲HBsAg(+),新生儿感
染率10%~20%;母亲HBsAg(+)及HBeAg(+),
新生儿感染率85%~90%;HBV-DNA高载量(≥108
copies/ml)、绒毛毛细血管上皮HBV-DNA(+),新生
儿几乎全部感染。85%~95%的围生期感染是由于新
生儿在分娩时接触血和生殖道分泌物所至,其他的围
生期感染是经胎盘或产后与感染父母的密切接触,其
中经胎盘垂直传播占5%~10%。
  马建新等用免疫组化的方法检测HBsAg(+)者
胎盘组织HBsAg和HBcAb。在158例足月胎盘组织
的蜕膜、滋养细胞、绒毛间质细胞、绒毛血管内皮细胞
中,HBV感染率依次为:66.46%,58.23%,27.22%和
12.66%。HBV感染率由母体侧向胎儿侧逐渐减少,
并且HBsAg和HBcAg主要位于细胞浆内。Ye等采用
免疫组化和原位杂交分别检测卵巢HBsAg、抗HBcAg
抗体和HBV-DNA。HBsAg出现在卵子、颗粒细胞和
卵巢间质细胞中,位于细胞膜和细胞质;HBcAg出现
在卵巢颗粒细胞、间质细胞和卵巢间质血管的内皮细
胞中,并且出现在卵子的不同时期,在胞浆、胞膜、胞核
中均发现;HBV-DNA出现在不同时期的卵细胞、颗粒
细胞、间质细胞的胞浆、胞膜、胞核中。在同一卵巢组
织,HBV-DNA在某些卵子中呈阳性,而在另一些卵子
中呈弱阳性或阴性,HBV-DNA主要分布在细胞核,同
时也可以发现在细胞质中。他们认为HBV可能通过
在卵子中复制而垂直传播,这可能是HBV垂直传播的
重要机制。
3 宫内HBV感染的危险因素
3.1 母体的血清学状态 母亲HBeAg(+)、高HB-
sAg滴度、HBV-DNA高拷贝数和绒毛组织的内皮细胞
中有HBV-DNA是发生宫内感染的危险因素。但HBV
宫内传播的主要风险还是母体的病毒载量,母体
HBV-DNA比HBeAg是一项更强的持续感染的独立预测因子,实际上,

垂直传播更易在病毒血症水平很高的
HBeAg阳性母亲中见到。Wiseman等对悉尼西南区健
康服务产前门诊HBsAg阳性的孕妇及其婴儿进行
HBV围生期传播的研究发现,HBV的围生期传播限于
HBeAg阳性且高病毒载量的母亲。他们对所有的婴
儿均行常规HBIG和HBV疫苗免疫注射,随访至出生
9个月。在313例HBsAg阳性孕妇中,213例(68%)
是HBV-DNA阳性、92例(29%)是HBeAg阳性。除去
失访和婴儿未满9月龄者,HBV-DNA阳性母亲的138
例婴儿,9月龄时检测HBV感染情况(HBsAg,HBsAb,
HBcAb),确定4例婴儿感染(HBsAg阳性),这4例婴
儿感染的母亲HBV-DNA水平非常高(>108copies/
ml),而且是HBeAg阳性,4例婴儿中的3例是野生型
HBV病毒株,母儿一致。第4例母儿均S基因HBV
D144E变异,是与疫苗和(或)HBIG免疫逃逸相关变
异株。对于HBV-DNA阳性的母亲,传播率是3%(4/
138);对于HBeAg阳性的母亲,传播率是7%(4/61);
对于HBV-DNA>108copies/ml的母亲,传播率是9%
(4/47)。在91例HBV-DNA<108copies/ml的母亲
中没有婴儿感染。他们认为,HBV的围生期传播限于
HBeAg阳性且高病毒载量的母亲。Burk等报道,在
HBeAg阴性的母亲中HBV-DNA高水平与低水平者发
生新生儿感染的风险是OR19.2(95%CI2.3~
176.6),因此持续暴露高病毒载量的HBV-DNA是新
生儿感染最重要的决定因素。然而,新生儿HBV感染
也不仅依赖于宿主的免疫状态和母体的病毒血症水
平,而且也与病毒的异质性有关。HBV种群具有高度
的异质性,存在着多种不同的血清型、基因型及变异
株,即使在单个感染个体内,也可能包含异质性的
HBV群体(准种)。HBV混合种群的传播明显与早期
病毒免疫消除有关,野生型HBV单独传播与引发的慢
性疾病相关。母体HBV特定的等位基因突变和母体
病毒血症水平是垂直突破感染(breakthroughinfection)
的潜在预测因素。
3.2 分娩方式 因携带有HBV的母亲的血液、阴道分
泌物中有较高HBV-DNA检出率,因此分娩方式对免疫
效果的影响受到大家关注。通常自然分娩新生儿通过
产道时可吞入有传染性的母亲分泌物和血液,自然分娩
时母亲血液渗透到婴儿的量较剖宫产时明显增多。尽
管剖宫产缩短了婴儿接触母亲传染性物质的时间,但有
关阻断HBV母婴传播的临床观察结果并不一致。Lee
等对一组儿童(其母亲为HBeAg阳性)使用主被动联合
免疫(HBIG用量50U)时,虽观察到剖宫产降低出生时
婴儿HBV-DNA阳性率及6月龄内HBV感染率,但未观
察常用于评价免疫阻断效果的12月龄HBsAg阳性率和
慢性HBV感染率。Chen等的观察发现不同分娩方式
间免疫失败率并无差别。
3.3 侵入性产前诊断的安全性 慢性乙肝孕妇羊水穿刺的母婴传播风险低,

但文献中的病例数较少。查
到的4篇关于HBsAg阳性孕妇羊水穿刺的母婴传播,
共115例,这些新生儿出生时全部接受了乙肝疫苗和
免疫球蛋白治疗,有3例(2.6%)婴儿被HBeAg阳性
母亲感染,这一免疫失败率与没有羊水穿刺妇女的发
生率相一致。这些发现提示,通过羊水穿刺的胎儿感
染风险很低。文献中关于评价绒毛取样(CVS)风险的
数据不足。关于评价前壁胎盘、HBeAg(+)和高病毒
载量孕妇羊水穿刺风险的数据不足,在这些HBeAg阳
性的母亲中讨论选用非侵入性筛查的方法可能是明智
的。当胎盘位于前壁行羊水穿刺时,羊水受母血污染
的风险增加,可能会增加母婴传播的风险。Giorlandi-
no等对20例孕妇在首次羊水穿刺因培养失败而于2
周后再次行羊水穿刺时进行了测定,比较前次羊水穿
刺经胎盘进针者和不经胎盘进针者羊水中的红细胞和
血红蛋白浓度,发现前者红细胞和血红蛋白浓度明显
高于后者。
4 HBV宫内感染诊断
  HBV宫内感染是指HBV从母体进入胎儿体内,
新生儿出生时肝细胞内发现HBV可以明确发生了宫
内感染,但在临床上难以实施。目前国内外尚无统一
能确切反映宫内感染的检测方法、检测时间及临床诊
断标准,导致大家对宫内感染率的报道不一。朱启镕
提出HBV宫内感染的临床诊断标准为:新生儿出生
时,从其外周静脉采血检测到HBV复制标志物存在,
持续阳性至少3个月以上,且采用了主被动联合免疫,
但近期无免疫效果。其他的诊断标准有:新生儿出生
时外周血HBsAg阳性(或HBeAg阳性),并持续至1
月龄者为HBV宫内感染;1年内HBsAg持续阳性,
HBsAb阴性判为宫内感染免疫失败;1年内HBsAg转
阴,HBsAb阳性为宫内感染免疫成功;新生儿出生时外
周血HBsAg阴性(或HBeAg阴性)至1月龄时HBsAg
阴性并持续阴性,1年内HBsAb阳性为无宫内感染免
疫成功;新生儿出生时外周血HBsAg阴性(或HBeAg
阴性),1年内HBsAb持续阴性者为对疫苗无反应。以
往相当一部分有关的研究是以脐血样本的检测作为诊
断标准,而脐血样本存在母血污染的可能,假阳性的出
现更不可避免。
5 HBV围生期传播的阻断
5.1 妊娠晚期孕妇注射乙肝免疫球蛋白 大部分的
HBV围生期感染是由于新生儿在分娩时接触血和生
殖道分泌物,其他的围生期感染是经胎盘或产后与感
染父母的密切接触所致。出生后对新生儿施行乙肝疫
苗联合HBIG免疫对这部分感染可以有效阻断,但对已发生的

经胎盘垂直传播的感染预防效果不佳。我国
学者朱启镕认为,孕20周后胎盘具有主动转运IgG型
抗体给胎儿的功能,胎儿发生被动免疫,HBIG也可以
暂时降低孕妇的病毒载量,而且无症状HBV携带孕妇
产前使用HBIG与否并未增加HBV株S区的变异,他
首次报道,给HBsAg阳性孕妇于妊娠最后3个月每月
注射1次HBIG,可以明显降低HBV的母婴传播率,此
后这一方法在临床上广泛使用,其安全性得到肯定,但
是其有效性却不断受到质疑。质疑的几个问题分别
是:国内HBIG宫内阻断有效的研究对于孕妇的HBV
血清学状态和病毒载量检查不全面;宫内感染的诊断
方法和时间不统一;孕晚期这样小剂量的HBIG对孕
妇肝脏在大量复制HBV时的中和作用不大;可能产生
免疫逃逸株,使现行的乙肝疫苗无法发挥预防作用;此
方法只在我国使用,未曾得到国外同行的肯定,美国、
欧洲及其他国家没有用免疫球蛋白预防母婴传播的经
验;WHO、美国CDC及我国2006年中华医学会肝病学
分会、感染学分会制定的《慢性肝炎防治指南》中均未
建议采用此法来预防母婴传播;国内发表的大量文献
都不是随机对照研究,证据质量低;众多文献众口一词
地认定该方法可能与发表偏倚有关;临床设计研究不
合理等。针对上述问题,李婷等进行了一项荟萃分析,
为了避免中文文献出现的偏倚,他们最终纳入组的所
有文献为在英文期刊上的论文,但均为国内作者,共5
篇随机对照研究,文献数量较少。5篇文献的Meta分
析显示,孕晚期注射HBIG可以有效保护胎儿,预防宫
内感染的发生,可以在临床上继续应用。他们也认为,
虽然获得了肯定的结果,但纳入分析的文献在随机方
法、盲法、分配隐藏等方面存在缺陷,造成证据质量不
高。因此,目前迫切需要开展设计合理的多中心、大样
本、充分随机的临床研究,进一步证实该方法的有效
性。
5.2 围生期母亲应用拉米夫定 为了阻断经胎盘的
垂直传播,国内外有些学者观察了在妊娠晚期用拉米
夫定治疗HBsAg阳性高病毒血症的孕妇,以减少孕妇
病毒血症,可减少出生后主被动免疫失败的风险,在孕
妇和新生儿中没有观察到药物的不良反应。在HIV
感染的孕妇中,已观察到拉米夫定安全性、药代动力学
和抗病毒活性。上海传染病医院Xu等发表的一篇高
HBV病毒血症母亲,在妊娠晚期应用拉米夫定是否能
减少HBV母婴传播的随机双盲安慰剂对照研究的英
文文献,从妊娠32周到产后4周,母亲被随机分为拉
米夫定100mg组或安慰剂组。新生儿出生时接受重
组HBV疫苗用或不用HBIG。在拉米夫定组中,56例
新生儿接受疫苗+HBIG和26例新生儿仅接受疫苗;
安慰剂组的59例新生儿接受疫苗+HBIG,结果显示
新生儿拉米夫定+疫苗+HBIG组与安慰剂+疫苗+
HBIG组新生儿比较,HBsAg阳性率(18%vs39%;P=0.014)和HBV-DNA检出率(20%vs46%;P=
0.003)显著降低,表明拉米夫定对阻断HBV高病毒
血症母亲的母婴传播有一定疗效。但是它在孕期使用
的安全性还存在争议,尚不能在临床上广泛推广。由
于该药物对胚胎发育危害很大,拉米夫定在早期妊娠
使用应谨慎。
6 HBV母亲的母乳喂养
  王建设等随访了HBsAg阳性母亲的婴儿常规接
种乙肝疫苗或接受乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白联合免
疫后有无母乳喂养的免疫失败情况,单用疫苗时,母乳
喂养组1例、人工喂养组3例免疫失败;联合免疫时,
母乳喂养组无一例免疫失败,人工喂养组4例免疫失
败,母乳喂养不影响HBsAb产生,不增加免疫失败率。
Hill等对369例慢性HBV母亲的新生儿主被动免疫
后进行了回顾性研究,分人工喂养组(268例)和母乳
喂养组(101例),两组母体的感染状态没有差异,随访
15月以上,在人工喂养组3%(9/268)HBsAg阳性,母
乳喂养组无HBsAg阳性,母乳喂养不增加母婴传播的
风险。母血中HBV的含量远高于母乳,因而在宫内和
分娩时,接触病毒的几率和病毒的数量远高于母乳。
动物肝炎病毒实验感染研究表明,感染的结局与感染
的时机与病毒的数量有关。接种的病毒量越大,感染
的时间越早,则感染越易于慢性化,反之则机体倾向于
清除病毒。小儿生长发育成熟,免疫功能日趋完善,此
时即使母乳喂养使婴儿接触母乳中的少量病毒,发生
慢性感染的可能性也很小。美国妇产科医师协会
(ACOG)的建议是,在分娩时,HBsAg阳性母亲的母乳
喂养不是禁忌证;HBV慢性感染母亲的新生儿主被动
免疫后可以进行母乳喂养,但是对于HBeAg阳性的母
亲,没有足够的数据作出推荐。

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