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胚胎停止发育病因与机制的研究进展
    加入日期:2010/7/24
胚胎停止发育(embryonicarrest)包括生理性胚胎发育暂
时停止和病理性胚胎发育停止致胚胎死亡。前者亦称不连
续发育,可分为兼性和专性两种,它是由于胚泡阶段细胞增
殖抑制导致胚胎暂时停止发育,使有丝分裂停止在G0或G1
期,可能与特殊细胞周期抑制因子(如表皮生长因子家族、
p21家族等)的表达有关,受垂体、卵巢和子宫调控,是一个
可逆的、确保胚胎存活的进化过程,雌激素类和生长因子,可
再次引发发育[1]。后者是指妊娠早期因某种原因引起胚胎
发育停止致胚胎死亡,最终导致流产,是流产前的病理过程。
B超下的表现为妊娠囊内胎芽或胎儿形态不整,无胎心搏动
或表现为枯萎囊等。导致胚胎停止发育的原因十分复杂,除
染色体异常所致孕卵或胚胎发育异常,感染、免疫、母体内分
泌失调、子宫病变、全身疾病、手术创伤等原因外,50%以上
胚胎停止发育的原因不明,其中胎盘形成过程中血管机能不
全和细胞凋亡所致胚胎停止发育受到了国内外学者的重
视[2]。现就目前对病理性的胚胎停止发育的研究现状,以及
其发生的可能原因、机制等做一综述。
1 感染与胚胎停止发育的关系
国内外学者通过体外实验及回顾研究发现,胚胎停止发
育与多种病原体的局部或全身感染密切关系。研究表明,除
梅毒螺旋体、风疹病毒、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、弓形虫、
细菌性阴道病等感染可引起胚胎停止发育外,近年支原体、
衣原体感染所致胚胎停止发育越来越受到重视。
宫颈支原体(Uu)、衣原体(CT)的长期慢性感染及反复
发作显著影响受精和胚胎发育[3],是引起胚胎停止发育的重
要因素之一。研究表明,胚胎停止发育发生的次数与Uu-Ab
阳性率呈正相关。Uu和CT是寄生于生殖道的微生物,可导
致急性输卵管炎、子宫内膜炎和绒毛膜炎。妊娠期孕妇由于
内分泌改变,机体防御病原体的能力降低,潜伏性感染可因
妊娠而成为活动性感染。国外学者发现,宫颈携带Uu、CT
与胚胎停止发育无关,只有感染宫内胚胎才致胚胎停止发育。

下生殖道的支原体可通过上行感染至宫腔而影响胚胎
发育,其机理可能为:支原体感染宫腔后引起炎症反应,大量
以巨噬细胞为主的炎性细胞浸润子宫内膜,巨噬细胞分泌产
生大量肿瘤坏死因子α(TNFα)和前列腺素F2α,对子宫内
膜有直接的毒性作用,损害胎儿生长引起胚胎停止发育而流
产[2]。研究还发现,支原体可通过血行感染,在蜕膜间质及
血管内皮细胞中表达水平升高,促进血管内皮细胞损伤和血
液凝固,可导致胚胎死亡而且刺激子宫收缩导致自然流产。
最近文献报道,细菌性阴道病上行感染引起的慢性子宫
内膜炎,使子宫内膜接受孕酮的靶细胞减少,导致子宫腺体
功能障碍,致使胚胎发育停止[4]。
2 免疫与胚胎停止发育的关系
受精卵在母体种植可视作是一种半同体异体移植,胚胎
和母体间通过复杂而特殊的免疫关系,使母体产生免疫耐
受,使胚胎不被排斥。国内外研究表明,胚胎发育障碍的次
数与免疫功能异常呈正相关。
导致胚胎停止发育的免疫因素包括1)封闭性抗体妊
娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)等产生不足的同种免疫紊乱br/>正常孕妇合体滋养层细胞的滋养层/淋巴细胞交叉-反应性
抗原(TLX抗原)能进入母体,刺激母体产生针对TLX抗原
的封闭抗体,它能与滋养细胞表面TLX抗原结合,防止母体
免疫系统识别和杀伤胚胎父系抗原,使母体产生免疫耐受,
维持正常妊娠。但TLX抗原与母体相容性较高时,TLX抗原
不足以刺激母体产生保护性封闭抗体,以致胚胎受免疫排
斥,最终导致流产。Prefumo等[5,6]研究表明,胚胎停止发育
还与PAPP-A浓度下降有关,该蛋白属a2巨球蛋白家族,由
胚胎和胎盘产生,可激活补体,引起免疫抑制,保护胎儿免遭
母体排斥,它可通过阻断母体吞噬细胞的蛋白水解作用维持
胎盘屏障。检测孕妇血清PAPP-A水平可直接了解胎盘及胎
儿骨骼生长情况,其值越低,最后发展成胚胎停止发育的可
能性越大。这些指标可间接反映胎儿宫内发育,对预测早期胚胎停止发育有一定意义;

(2)抗心磷脂抗体的形成:抗心磷
脂抗体(AcAb)作用于子宫胎盘血管内皮细胞上的磷脂,可
使血管内皮细胞受损、血小板聚集、血栓形成、蜕膜或胎盘血
供不足,并通过干扰胚胎着床、发育以及胎盘形成最终导致
胚胎停止发育[7];(3)组织特异性抗体:抗精子抗体(AsAb)、
抗子宫内膜抗体(EmAb)、抗hCG抗体等表达增强[8]。AsAb
是精浆内有强效的免疫抑制物,通过消化巨噬细胞,对配子
及胚胎产生毒性作用,也可以直接损伤滋养层细胞引起胚胎
发育障碍。EmAb是一种以子宫内膜为靶细胞并引起病理反
应的自身抗体,子宫内膜炎或内膜异位症时,内膜组织可转
化为抗原或半抗原刺激机体合成EmAb,它与子宫内膜中抗
原结合,激活补体,致子宫内膜产生细胞毒性损伤,对孕卵产
生抗植入作用,引起不育或流产。抗hCG抗体多见于胎盘绒
毛病变或绒毛功能不全,hCG分泌不足,妊娠黄体得不到足
够的hCG营养而提前萎缩,引起继发性孕酮分泌不足,蜕膜
发育不良,胚胎得不到丰富的营养而死亡;(4)组织非特异性
抗体:抗核抗体、抗DNA抗体;(5)CD4+T细胞介导的细胞
免疫增强,细胞分泌IL-2、IFN-γ和TNF-β等。
3 遗传因素与胚胎停止发育的关系
胚胎停止发育流产患者中,染色体异常引起的胚胎停止
发育约占4.8%~10.8%,最常见的染色体异常是平衡易位
和倒位[9]。染色体平衡易位携带者自身遗传物质无丢失,但
生殖细胞在减数分裂时会产生异常配子,这些配子与正常配
子结合后即可导致流产、死胎、智力低下和畸形等遗传效应。
染色体臂间倒位,如9号染色体臂间倒位女性携带者,倒位
发生在(p11;q13),表现为反复自然流产、胚胎停止发育、不
良生育史等,其中早期流产和胚胎停止发育比率较高,男性
则表现为精子异常[10]。16号染色体臂间倒位亦可引起妊娠
早期自然流产或胚胎停止发育。研究表明,大Y染色体核型
具有一定的遗传效应,与精子生成和配偶孕早期胚胎停止发
育有关。大Y染色体是指异染色质区延长使Y染色体长度
≥18号染色体,患者精子发生各种异常(无精子、少精子、死
精子、精子畸形),不育,生长发育迟缓等,患者其妻可有不同
类型的生殖异常(流产、生育遗传缺陷胎儿、胚胎停止发育、
死胎、畸胎、早产)。但最近,胡晓东等[11]的研究表明,它对
胚胎发育和妊娠结局无显著影响,大Y染色体与胚胎停止发
育之间的关系有待进一步研究。其他如20三体、47,XYY等
核型异常,同合子性的Yap(一种多功能衔接蛋白)等位基因
的阳性表达,CDK11p110/p58、Ctip等位基因缺失等也可引起
胚胎停止发育[12]。
4 内分泌异常与胚胎停止发育的关系
胚胎发育受体内激素水平调节,下丘脑-垂体-卵巢轴的
内分泌调节紊乱,可严重影响妊娠结局。垂体功能异常或占
位病变时,可引起高PRL血症,抑制下丘脑促性腺激素合成
和释放,引起卵泡发育及排卵障碍,并干扰受精和胚胎发育,
导致不育或胚胎停止发育;黄体功能不全时,孕酮低于正常水平,

内膜发育不良,影响胚胎正常发育[8]。此外,一些内分
泌疾病,如糖尿病引起的血管病变致胎盘血供障碍,甲状腺
功能紊乱导致黄体功能不全等均能引起胚胎停止发育。
Yoon等[13]研究表明,瘦素在代谢和生殖中起着重要的调节
作用,瘦素能通过JAK-STAT信号传导途径调控GnRH释放,
诱导垂体LH和FSH分泌,并刺激滋养细胞合成基质金属蛋
白酶(MMPs),对细胞外基质的溶解使滋养细胞对子宫内膜
的浸润能力增强,促进血管生成,有利于胚胎着床。瘦素缺
乏可能是胚胎停止发育的重要原因之一。瘦素及其受体降
低预示着胚胎停止发育,因此瘦素及其受体有可能作为孕早
期胚胎是否存活的标记物。但它在胚胎停止发育中的确切
机制目前尚未十分明确,需要进一步研究。
5 其他因素
其他因素如子宫病变(先天性苗勒管异常、子宫肌瘤、子
宫内膜异位症等)、全身疾病(严重贫血、高热、高血压等)、
手术创伤、叶酸缺乏、精子异常(精子密度、活力)、高龄孕妇
(>35岁)、有多次孕产史、工作生活环境(各种放射线、微波
辐射、重金属、油漆等)、不良生活习惯(烟酒危害)和药物等
因素均与胚胎停止发育有关。
6 不明原因的胚胎停止发育
近年,研究发现,胎盘形成过程中血管机能不全和细胞
凋亡,是导致胚胎停止发育的重要因素之一。蜕膜血管生成
和血管生成因子如VEGF、胎盘生长因子、血管生成素、基质
金属蛋白酶、Notch受体蛋白等异常表达,通过一系列级联反
应,参与血管的发生,影响胎盘对胚胎的营养,致使胚胎停止
发育的发生[14]。
胎盘形成过程中的细胞凋亡与胚胎停止发育相关[15,16]。
促进细胞凋亡的因子,如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、p53家
族、生长抑制特殊基因1、枢椎复制抑制因子、GADD45(诱导
发育停止和DNA损伤因子45)等的阳性表达可促进胚胎停
止发育[17,18],而抑制细胞凋亡因子,如转化生长因子β1
(TGFβ1)、表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子-Ⅱ等表
达减弱亦能引起胚胎停止发育[19]。在正常早孕及胚胎停止
发育患者的绒毛、蜕膜组织中均可见到细胞凋亡,但胚胎停
止发育患者的绒毛及蜕膜组织内细胞凋亡指数却显著增加。
细胞凋亡是细胞程序性死亡,在胎盘发生过程中细胞凋亡对
调控子宫内膜间质细胞蜕膜化和滋养层细胞浸润以形成胎
盘有重要意义。细胞凋亡与增殖的平衡对维持妊娠起着重
要作用,调节失衡及细胞凋亡加速可致胚胎停止发育,但其
产生的机制有待进一步研究。
病理性胚胎停止发育导致流产与不育,对其病因与机制
的研究,对临床监测和治疗有着重要的指导意义。然而,胚
胎停止发育的发生受多种因素影响,其发生机制尚不十分明
确。对胚胎停止发育的病因与机制的进一步研究和探讨是
非常必要的。通过干扰上述发病因素的作用减少胚胎停止
发育的发生,对治疗胚胎停止发育有重要意义。

编辑:admin

来源:季玉琴 综述,张玉泉 审校
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