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妇科肿瘤化疗毒副作用及防治
    加入日期:2010/4/4
化疗是妇科恶性肿瘤重要的治疗方法,除滋养细胞细胞肿瘤以化疗为主要治疗手段外,其余妇科恶性肿瘤均将化疗列为辅助治疗方法之一。由于其非特异的治疗方法手段,在抑制和杀伤肿瘤细胞的同时,同时也对生长较快的正常细胞有抑制和杀伤作用,产生毒副反应,不但影响化疗的进行,严重时甚至可以危及生命,应引起临床高度重视。
  WHO将抗癌药物全身毒性反应分为急性及亚急性毒性反应等四度,化疗副作用涉及全身各系统,包括血液学、消化系统、泌尿系统、心脏、神经系统、呼吸系统、皮肤等。近来王朝华等发现化疗药物也可引起内分泌的改变。
  化疗引起的有关重要脏器的临床表现及防治如下。
  1 化疗对血像的影响
  化疗对血像的影响是在临床工作中最易引起注意的化疗副反应。最常用的治疗方法是,当白细胞下降时应用细胞集落刺激因子(G-CSF)3~5μg ·kg-1·d-1,皮下注射,连续5日或隔日给药,至血象上升。一般应用后,短时期内可使白细胞回升,不影响化疗的进行。其次常用的方法是输血,一般在有条件处可输成分血,分次输入至血象上升。应引起注意的是当血象降至IV度(血红蛋白<65g/L,白细胞<1.0×109/L,红细胞<0.5×109/L,血小板<25×109/L)时,应及时选用最高级抗生素,预防感染[1~4]。另外在患者接受多次、大剂量化疗药物治疗后血小板减少,可出现严重的毒副作用,表现为全身、脑部出血,处理极为棘手,直接威胁患者生命。
  2 化疗对消化道反应
  2.1 化疗药物对胃肠道反应
  最主要的是引起呕吐,临床多采取对症处理,即应用药物抑制呕吐。根据化疗药物致吐作用强弱,分为高度、中度、低度、微小四类。目前常用止吐药物种类有以下几种。①5-羟色胺受体激动剂枢丹(ondansetron),控制急性胃肠道反应方面最为有效。常见副作用头痛和便秘,一般较轻微。②甾体类激素:机制尚不清,但被认为是有效和安全的止吐药。当与其他类型止吐药合用,呕吐域值可明显升高。化疗引起中度致吐时,可用地塞米松8mg;高度致吐时,可增加剂量至20mg。副作用常见为失眠和血糖升高,与应用地塞米松剂量和治疗间隔时间有关。③神经激肽-1-受体激动剂:aprepitant代表该类新型止吐药,是一种选择性的、中枢神经系统通过性的、口服非肽类的神经激肽-1-受体激动剂。临床随机试验表明,在治疗化疗中度致吐时,在24小时内合用aprepitant、地塞米松、5-羟色胺受体激动剂,在后2天内单独应用aprepitant取得明显效果。推荐剂量:第1天口服125mg,第2、3天口服各80mg。 副作用主要是与其他药物相互作用,与地塞米松合用时,地塞米松应减量50%。④多巴胺受体激动剂:为酚噻嗪类;丁酰苯类;苯甲酰胺类。Metoclopramide应用最多,在轻-中度致吐药物时给予保守剂量即可发挥止吐作用。副作用,尤其是在大剂量应用时,主要为锥体外系症状、镇静作用和直立位的低血压。⑤苯二氮唑类: 此类为镇静类药物,如安定,通常作为辅助用药,不单独用于止吐治疗。⑥大麻类: 大麻类与中枢神经系统脑干的大麻受体相结合发挥止吐活性。其止吐效果优于多巴胺受体激动剂。但毒性作用较大,如倦怠、焦虑、幻觉,影响其应用。此类药物仅用在顽固性的胃肠道反应中。⑦抗组胺类: 作为辅助用药。副作用为:口干、视力模糊等。临床中根据化疗诱发不同的胃肠道反应采取不同的治疗原则。
  急性胃肠道反应,即为发生于化疗开始24小时以内发生,与5-羟色胺有关,可根据呕吐程度进行处理。高度致吐:应用5-羟色胺受体激动剂、地塞米松、aprepitant在24小时内联合给药止吐[5];中度致吐:合用5-羟色胺受体激动剂、地塞米松。近年研究认为联合aprepitant效果更好,MASCC将修改指南加入aprepitant。低度致吐药物:仅应用激素即可。微小致吐药物:化疗前可不常规应用任何止吐药。
  迟发胃肠道反应,即发生于化疗开始的24小时至5天,机制比较复杂,可能与P-物质介导反应、血脑屏障破坏、胃肠道活动紊乱、肾上腺激素紊乱有关[6]。60%~90%患者为应用顺铂化疗后的迟发反应,无论是否在24小时内曾应用过止吐药均可出现。处理原则如下。高度致吐药物:地塞米松、aprepitant在2~5天内合药。中度致吐药物:单独应用激素或5-羟色胺受体激动剂或多巴胺受体激动剂2~5天,在一些患者中可考虑地塞米松、aprepitant在2~5天内联合用药。低度致吐及微小致吐者不需用药处理。
  预期可能发生的胃肠道反应,即胃肠道反应可在一个化疗周期后重复出现;也可能被味觉、气味、思绪、对止吐药物不敏感的焦虑所诱发,另外一些引起胃肠道反应的高危因素包括年龄,妊娠期间经历的呕吐反应、生活质量较差、有过先前化疗的经历等,均可成为引起胃肠道反应的诱因。化疗引起的预期发生的胃肠道反应的处理非常重要,可帮助患者减轻对化疗反应的恐惧和焦虑。如果反应已经发生,可采用神经精神治疗,例如系统脱敏治疗,配合应用苯二氮唑类(安定)。
  突破性胃肠道反应的处理:患者已经应用适当的药物处理,但仍出现了明显的反应。对于突破性反应的处理可被视为解救治疗。如果已经应用的预防药物,相同剂量的重复应用是无效的。可加用多巴胺受体激动剂或苯二氮唑类药物。
  2.2 口腔溃疡
  对滋养细胞肿瘤进行双枪(5-氟尿嘧啶、更生霉素)化疗,停药后3~7天为反应高峰,此时最易出现口腔溃疡,且往往伴随肠管粘膜损伤,有同时出现伪膜性肠炎的可能。治疗方法主要为:保持口腔清洁,用4%苏打水漱口。应用MTX(甲氨蝶呤)导致口腔溃疡时,可用四氢叶酸局部涂抹或漱口[7]。对顽固的口腔溃疡,可用G-CSF因子局部涂抹,虽代价高,却可得到意想不到的效果。
  2.3 腹泻
  肿瘤患者的腹泻,根据发生原因分为以下四种。化疗相关性腹泻、抗生素相关性腹泻、放疗相关性腹泻、 肠道功能紊乱。这里只强调化疗相关性腹泻。其治疗原则为止泻、微生物制剂肠道内调节、对症治疗[8]。
  双枪治疗滋养细胞肿瘤时出现腹泻,应注意伪膜性肠炎发生,发生时间多在化疗后3~7天,24小时大便在3次以上,大便呈蛋花样或海藻样,大便涂片革兰阳性球菌出现并增多。此时给予维生素、乳酶生3g一日三次;或乳酶生30g放入温开水100ml保留灌肠;或大肠杆菌10ml(大肠杆菌数约6×105) 灌肠,每日两次,同时给予患者补液,以免引起水电解质紊乱。
  3 化疗对心脏影响
  抗肿瘤药引起心脏功能改变对患者危害较大。抗肿瘤药影响心脏功能有关的因素有:化疗药物累计剂量、用药方式、潜在的心脏病病史及联合化疗的方案等。另外,老年人、15岁以下儿童、有心脏病病史的患者,纵隔手术后,左乳腺放疗的患者等,均可增加心肌毒性的危险[9]。
  化疗药物引起心脏毒性临床类型分为:①急性或亚急性心脏毒性:指在化疗中或化疗后立即发生的心肌受损和左室功能障碍,若停用蒽环类药物多能缓解。主要表现为非特异性ST-T段改变,QRS波低电压,QT间期延长等;一过性心律失常:以窦性心动过速最常见,也有各种室上性、交界性、室性心律失常;各型房室和束支传导阻滞。②慢性心脏毒性:常是指化疗结束1年以内出现心脏损伤。临床较为常见,其发生率与总剂量密切相关。主要表现为充血性心力衰竭和(或)心肌病,多为不可逆改变,临床发作多隐匿,实验室检查可见心脏增大、ST2T段改变、左心室射血分数(LVEF)降低等,可迅速进展为双室心力衰竭,病死率高达30%~60%。③迟发性心脏毒性:指完成化疗1年后发生,主要表现为隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常,可隐匿数年。在某些情况下如急性病毒感染、体重增加、妊娠或手术时加重。与药物累积剂量及用药次数呈正相关。
  临床主要表现:多为无力、心律失常,活动性呼吸困难,发作性夜间呼吸困难,心力衰竭。心电图改变为室上性或室性期前收缩,心室内传导障碍,非特异性ST-T改变和QRS降低。慢性心脏毒性表现为渐进性心肌细胞损伤,心肌病变,最终发展为充血性心力衰竭而死亡。典型征象为呼吸困难、心动过速、颈静脉怒张、肝肿大、肺罗音、干咳、QRS低电压和心脏扩大。
  阿霉素(ADM)是引起心脏毒性常见化疗药物,当ADM总量为400~450mg/m2时心肌病的发生率为1%~3.5%;总量为550~600mg/m2,发生率为1%~20%;总量>600~700mg/m2,心肌病发生率可高达15%~30%[10]。ADM与氮烯咪胺(DTIC)、异环磷酰胺(IFO)合用时可增加ADM的心脏毒性;与异博定合用时其细胞毒性和骨髓毒性增高,引起房室传导阻滞和窦性心动过缓的可能性。ADM引起心肌毒性机理:自由基的损伤、直接细胞膜作用、影响辅酶Q的功能;在用药过程中,肿瘤细胞释放某些细胞因子(如IL22,TNF2α)使心肌受损。蒽环类药物(ADM)可能选择性抑制与心肌纤维生长有关的基因表达。
  其他药物如5-氟尿嘧啶(5-FU),静脉滴注时,17%以上患者可发生心肌缺血和梗死,症状严重者可出现明显心室功能紊乱,引起严重的血流动力学紊乱,伴心绞痛及心源性休克。顺铂(DDP)、丝裂霉素(MMC)偶导致室上性心动过速和心肌损伤,尤其MMC累积量(55 mg/m2)与ADM合用时,可突发心绞痛和心肌梗死,泰素也可引起心肌病变。
  关于心脏毒性诊断与监测方法有以下几种方法。心肌活检被认为是监测ATC心脏毒性金标准[11],但临床上尚不能普遍开展。心电图对于化疗初期且既往心电图异常患者意义更大,但敏感性和特异性均差。超声心动图左室射血分数(LVEF)、左心室收缩末期压力/ 左心室收缩末期容积指数(ESS/ESVI)等。MRI具有特异性高、无创、结果精确等优点,是一种理想监测急性心脏损伤手段。生化检测:血浆BNP可反映心房或心室过度负载的肽。其他LDH、CK血清浓度升高与化疗药物的用量相关。近年来还有学者提出肌钙蛋白的检测可作为监测心脏毒性的指标之一。
  化疗期间心功能异常处理原则如下。化疗期间出现心肌受损Ⅰ、Ⅱ度可不处理。心肌受损Ⅲ度,即出现心律不齐、室性早搏等,停止化疗外,应给予保护心肌治疗。如门冬酸甲镁1支溶于5%葡萄糖盐水中静滴连续7天,或口服连续7天;可同时口服辅酶Q10 10mg/d。心律不齐可口服心律平100mg,每日4次,口服一周后改为每日三次,共2周。二磷酸果糖(FDP)对缺血缺氧的心脏具保护作用,可解除某些药物和化学物质对心肌的毒性作用。维生素E联合辅酶Q10预防化疗所致心肌毒性的疗效。其他药物,如硒制剂,维生素E,生脉散生药,牛磺酸,参附注射液,右雷佐生(dexrazoxane, DEX)等均对心肌有保护作用。
  4 化疗对肺毒性反应
  4.1 化疗对肺的毒性反应,主要表现在博莱霉素(BLM)对肺毒性反应[12]
  其产生机制为:BLM能浓集于肺,但肺却缺乏分解酶,因此高浓度的BLM通过自由基形成和磷脂膜的脂质过氧化作用,导致肺毛细血管内皮细胞和肺泡I型上皮细胞氧化损伤并分泌含纤维蛋白原的渗透液;持续损伤导致淋巴细胞及浆细胞的浸润,吸引及激活纤维母细胞发生胶原沉积及纤维化。发生肺毒性的高危因素有药物累计剂量,患者年龄,吸烟史,肾功能,放疗,吸氧(一般不推荐在治疗期间吸氧气),给药方式,细胞因子等。
  4.2 BLM引起肺毒性反应临床表现
  博莱霉素应用后2%~46%患者发生肺毒性反应。主要表现为肺纤维化。多在治疗过程中逐步产生,也有在停药后6个月或更长时间内产生。最初为干咳,活动后呼吸困难,有时候发热,随着病情进展,出现静息时呼吸困难,呼吸急促甚至紫绀。查体早期为双肺底细撵发音,进展期出现干啰音;X线提示双肺间质呈弥散性网壮密度改变,以肺底为著。晚期广泛浸润性病变,伴实质改变。肺功能;动脉低氧血症,限制性通气障碍二氧化碳弥散能力低。用药期间肺活量及二氧化碳弥散能力低是敏感检测指标。
  4.3 预防与治疗
  定期行X线检查及肺功能检查;降低博来霉素的累积剂量,总量小于350mg,最好在300mg以下。减少高危因素;预防使用药物,使用细胞保护剂右雷佐生,安磷啶两种药物临床应用显示有效。其他中药包括:肺宁,银杏制剂,内皮素,阿霉素,维生素E等等正在试用。支持治疗:卧床休息,使用支气管扩张剂和祛痰剂,继发感染和重症者,应使用广谱抗生素和糖皮质激素。糖皮质激素利于肺损害的恢复,在缓解肺炎症状方面发挥重要作用。
  5 化疗对胰腺功能影响
  5.1 可能引起糖尿病的化疗药物及其相关因素 化疗药物氨甲碟呤,阿糖胞苷,铂类、环磷酰胺、阿霉素及泰素类,5-FU等,可能引起胰腺毒性,诱发糖尿病。化疗的一些辅助治疗以及化疗并发症治疗也可能是致病诱因,如肾上腺皮质激素,呋塞米(速尿),引起糖耐量异常。电解质紊乱,如低血钾;保肝治疗时大量静脉高糖保肝输液或补液,葡萄糖毒性作用可使胰岛素分泌缺陷加重,使一些IGT加速恶化为糖尿病[8]。其他腹腔化疗是否会对胰腺产生直接的毒性尚有待研究。
  5.2 化疗影响胰腺功能受损类型表现多种,部分为可逆,如血糖升高,糖耐量变化,空腹胰岛素分泌指数无显著变化,服糖后2小时胰岛素与空腹胰岛素比值明显下降等胰岛功能损减占主要因素,部分为不可逆,诱发胰岛素依赖型糖尿病[13]。
  5.3 化疗期间预防 针对所使用的化疗药物种类以及诱发因素进行预防。避免长期应用顺铂,以免引起胰腺损伤;在含泰素类的化疗中,注意肾上腺皮质激素剂量应用。积极纠正电解质紊乱:如低血钾。是否在多化疗疗程中使用小剂量胰岛素等有待临床研究。
   6 化疗对肝功能损害
  化学药物可通过不同机制引起各种类型肝损害。有三种情况易出现肝功能异常。①化疗药物大多在肝脏中解毒,化疗药物易引起药物性肝损害,常表现为转氨酶升高。②很多丙肝患者由于输血后引起,而癌患者手术时常需输血,化疗期间血像低又需输血。③过去有肝病史的患者或乙肝病毒携带者,化疗能加重肝功能受损。肝损伤的类型与所应用药物的种类相关,肝毒性药物具有剂量依赖性和试验可复制性。
  肝功能损害类型:急性肝功能损害:细胞毒性的、胆汁淤积性或混合性的。慢性肝损害:包括慢性活动性肝炎、脂肪变、肝硬化、非硬化性门脉高压等。
  肝功能损害临床表现:多数抗肿瘤药物经肝脏代谢或排泄,部分患者可出现不同程度的肝功能异常,轻者可出现血清转氨酶升高,重者可有明显临床症状如乏力、食欲减低、黄疸等表现,肝功能检查异常,表现为肝细胞性黄疸或同时伴有肝内梗阻性黄疸,个别严重者表现为中毒性重症肝炎、胆汁淤积、肝细胞坏死、肝纤维化或肝脂肪变性等。
  肝功能损害辅助检查及诊断:血清酶学检查:谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素等,病毒抗原、抗体标记物检查、肝脏影像学检查以及结合临床病史和体征对肝功能异常的诊断和鉴别诊断一般不难。
  肝功能损害诊治:肝功能损害诊治:肝功能异常的患者,应慎用或禁用化疗药物,应根据损伤情况,调整用药剂量[14]。对轻微肝功能异常如多项病毒性肝炎血清标志物阳性、脂肪肝或轻度肝硬化等,在必须化疗情况下同时应用保肝药物;对化疗过程中出现轻度单项谷丙转氨酶升高者,应同时用保肝药物;对严重肝损害尤其是发生药物性黄疸者应停止使用化疗药物,积极保肝排毒治疗。治疗期间要密切监测肝功能各项指标(GPT,GOT,TTT,凝血酶原时间,及凝血酶原活动度等)。如凝血酶原活动度>70%,可继续化疗,<50%,则停止化疗。使用药物有:强力宁,蓓苓多糖,美能,肝力欣。
  7 化疗对卵巢功能影响
  化疗药物对卵巢功能影响与患者的年龄、用药方法、药物种类及用药时间等有较密切的关系。>36岁患者化疗后停经的比例高于<36岁者,可达90%~100%。文献报道化疗可使卵巢功能早衰的比率由<5%上升到>40%。烷化剂(如环磷酰胺)对卵巢影响较大。
  7.1 化疗导致卵巢功能损害药物种类及作用机制目前尚不完全清楚
  研究发现:化疗后卵母细胞发生凋亡,可能是由神经酰胺和鞘氨醇-1-磷酸介导;化疗导致全身自由基增多,而自由基引起的脂质过氧化造成卵巢受损。组织学研究发现,化疗药物引起卵巢包膜增厚,间质纤维化,但存在大量停止发育的卵泡。
  7.2 化疗导致卵巢功能损害临床表现
  7.2.1 化疗相关停经(Chemotherapy-related amenorrhea,CRA) 化疗后月经紊乱的总发生率为40%~73%,较常见为停经,部分患者表现为月经减少。其发生与化疗药物剂量有明显相关性。可为可逆性,文献报道化疗结束后月经恢复率为39%~55%(<40岁患者)和0%~11%(>40岁患者)。CRE患者基础体温表现为不排卵;化疗结束后月经恢复,月经量常减少,黄体期可能缩短。
  7.2.2 化疗引起的性激素变化 化疗后激素水平异常的发生与年龄相关。血清LH(72±19mIU/ml)、FSH (108±29mIU/ml)升高。血清雌激素水平(19±8pg/ml)降低。孕激素和催乳素无明显变化[15]。化疗结束后月经恢复者激素水平恢复正常。
  7.2.3 化疗对生育功能影响可致不孕或生育年限缩短等 化疗后月经恢复,但患者不一定生育功能正常。化疗后月经紊乱患者不一定不孕。文献报道妊娠结局一般良好,但缺乏大样本研究。
  7.3 化疗期间保护卵巢功能研究
  7.3.1 GnRH-a 抑制卵巢排卵、卵泡发育,在未成熟卵泡占优势的情况下将抗癌药的影响减少到最低限度。动物试验可见对卵巢功能的保护作用;临床研究应用后较对照组发生卵巢功能早衰的比率减少。
  7.3.2 自由基清除剂应用 动物试验可见应用自由基清除剂后卵巢组织中的自由基明显低于对照组,提示可用于保护卵巢功能研究。
  7.3.3 其他卵巢组织的冻存如:卵巢组织,卵母细胞等[16]。
  总之,随着化疗在妇科恶性肿瘤中的广泛应用,应高度重视化疗中的毒副作用,使得化疗能起到最大治疗作用,同时避免或减小对患者的不良反应。

编辑:admin

来源:中国妇产科网
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