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再论产科合理用药与母婴安全
    加入日期:2010/3/8
10 年前我在《中华妇产科杂志》发表述评文章“产科合理用药与母婴安全”, 10 年后的今天, 看到我国产科的现实, 深感重新提出这一问题仍然具有重要的现实意义。为此, 我将原稿重新适当增添内容, 命题为《再论产科合理用药与母婴安全》。
    药物具有双重性医师必须清楚地认识到, 各种药物无一例外均具有双重性。这里的双重性包括两个含义: 一是药物既能治病, 又或多或少有一些毒副作用; 二是若选用的药物恰当, 能够在较短时间内治愈患者, 若选用药物不恰当, 可给患者带来不应有的病情加重。孕产妇在妊娠、分娩或产褥期罹患某种疾病, 这时产科医师选用的药物, 既要对孕产妇及产褥期妇女本身不能有明显的毒副反应, 而且还必须确保对子宫内的胚胎、胎儿以及出生的新生儿均无直接的或间接的不利影响。可以设想, 一旦孕产妇及产褥期妇女用药不恰当, 不仅会给本人造成不同程度的不应有的痛苦, 还会危及到子宫内的胚胎、胎儿, 甚至导致胎儿畸形, 造成出生后的终生残疾。
    综上所述, 药物具有双重性, 在产科选用药物时, 不仅仅要做到选用药物对孕产妇是合理的、有效的、对症的, 还要时刻将母婴双方的安全放在首位加以考虑。记住这一点, 对产科医师是非常重要的。
    合理用药
    合理用药的重点是强调“合理”二字。合理用药是指用药前能够充分考虑到所患疾病与患者自身的实际情况, 临床医师能够正确选用恰当的药物, 能够正确运用药效学知识, 将药物作用的发挥看作是药物和人体的效应器官、特定组织及细胞受体或某种生理活性物质(如酶等)相互作用的结果。
    重视药物代谢动力学知识, 必须懂得药物进入人体后, 一是药物在人体内位置的变化—药物的转运, 如吸收、分布、排泄; 二是药物化学结构的变化—药物的转化。
    由于药物的转运和转化, 可以引起药物在体内数量和浓度的变化, 而且这一变化随用药时间的推移而发生动态变化, 这就要求认真筛选出最佳的药物及其制剂, 认真制定并能够及时调整适当的临床给药方案,
包括药物剂量、药物制剂、用药途径、用药间隔时间以及疗程等, 能够使患者安全地治愈疾病。
    可见强调合理用药是非常重要的。
    产科合理用药
    产科合理用药的重点是强调 “产科合理”四个字。产科合理用药是指在给孕产妇、产褥妇用药之前, 能够做到充分考虑在妊娠、分娩或产褥期出现的各种异常情况( 妊娠病理, 妊娠合并症, 分娩并发症或异常产褥等), 选用药物必须做到兼顾孕妇和胚胎及胎儿、产妇和胎儿、产褥妇和新生儿双方面, 正确选择对胚胎、胎儿、新生儿均无损害, 而又对孕产妇、产褥妇所患疾病是最有效的药物, 并同时在制定给药方案时能够重视产科特点, 避免千篇一律, 要作到因人而异, 特别要强调能够随病情变化及时更换药物, 使治疗效果更好、更满意。
    妊娠、分娩和产褥期虽然正常情况占绝大部分,但异常情况在临床上并非罕见。产科各级医师一定要详细询问妊娠期间、分娩期间或产褥期间的有关病史, 再根据其临床症状, 通过仔细查体及进行必要的各项辅助检查获得的资料, 做到尽早弄清楚孕产妇所患疾病性质和病情严重程度, 住院医师做出初步诊断, 随后主治医师应该做出准确的临床诊断。
    根据产科医师的临床诊断, 于妊娠期间、分娩期间或产褥期间用药时, 必须充分考虑到应用的药物对胚胎、胎儿及新生儿有无影响。这里必须再次强调, 产科医师应掌握所用药物在孕产妇体内的代谢动力学变化、药物的理化性质、药理、毒理以及对胎儿有无致畸作用等较全面的知识。
    孕产妇选用药物的原则应该是, 能够用一种药物治疗达到有效, 就应该尽量避免联合用两种或两种以上药物治疗; 最好用治疗效果确切的传统老药,尽量避免用还不能确定对胚胎、胎儿无不良影响的新药; 能用小剂量药物即能达到治疗效果, 就应尽量避免用大剂量药物。妊娠妇女的病情非常需要在妊娠早期必须应用对胚胎及胎儿肯定有害甚至可能导致胎儿畸形的药物, 则应该先终止妊娠, 然后再应用这类药物进行治疗。
    有不少统计资料指出, 中国的孕产妇于妊娠期、分娩期及产褥期的用药率相当高。从停经开始至产褥期结束,
曾经至少用过 1 种药物的孕产妇高达85%以上, 用过 10 种以上药物的孕产妇仍然占 5%左右, 一些药物能够通过胎盘屏障被动转运至胎儿体内, 会对胚胎、胎儿产生不良影响。为使产科做到合理用药, 又能切实保证母儿安全, 在产科用药之前, 必须掌握所用药物在孕产妇体内的代谢动力学特点, 在胎盘的转运, 在胎儿体内的代谢动力学特点, 对胚胎、胎儿、新生儿有无影响, 明确药物在妊娠期、分娩期和产褥期应用是合理的。能够做到这一点不容易, 但又是产科医师必须做到的。即产科用药一定要做到合理, 一定要做到产科合理用药。药物在孕产妇体内过程和药物代谢动力学特点由于胚胎、胎儿生长发育的需要, 在胎盘产生的激素参与和神经内分泌的影响下, 孕产妇体内各系统发生一系列适应性的生理和生化变化。药物在孕产妇体内的吸收、分布、代谢和排泄过程, 均有不同程度的改变。
    药物的吸收包括药物的吸收程度和吸收速率,在妊娠期间由于胃排空时间延长, 胃肠平滑肌张力降低, 肠蠕动减弱, 使口服药物的吸收延缓, 血药峰浓度也延迟出现且峰值常偏低。影响药物在孕产妇体内分布的因素, 有血容量、体液 pH 值、药物与血浆蛋白结合率以及药物与组织结合率等。妊娠妇女血容量较未妊娠时大约增加 35%~45%, 血浆的增加多于红细胞的增加, 血液稀释使血浆蛋白量相应减少, 致使游离型的药物相对增多。
    肝脏对药物代谢起着至关重要的作用, 妊娠期间肝脏血流量增多和雌激素水平增高, 也增加了药物的代谢。
    妊娠期间肾脏负担明显加重, 肾血浆流量比未妊娠时约增加 35%, 肾小球滤过率比非妊娠时约增加 50%, 肌酐清除率也随之相应增加。由于药物排泄过程加快, 致使孕产妇血药浓度呈不同程度的降低,低于未妊娠妇女, 但重度子痫前期孕产妇例外, 因其肾脏功能已明显受损, 肾血浆流量及肾小球滤过率均明显下降, 致使孕产妇体内的药物排泄明显减少,反而使药物容易在孕产妇体内蓄积, 这一例外确实值得产科医师注意和重视。
    药物在胎盘的转运胎盘是胎儿特殊器官。胎盘通透性与一般的血管生物膜相类似, 相当数量的药物是能够通过胎盘屏障进入胎儿体内的。已知药物在胎盘的转运部位是血管合体膜 (vasculo-syncytial membrane, VSM)。VSM是由绒毛合体滋养细胞无核区胞质、合体滋养细胞基膜、
绒毛间质、毛细血管基膜和毛细血管内皮细胞组成的一层薄膜, 其厚度与药物运转的速度呈负相关。晚期妊娠时, VSM厚度仅为早期妊娠的1/10 左右, 从而药物转运速度明显加快。绝大多数药物以被动转运方式通过胎盘屏障进入胎儿体内。相对分子质量<500 的药物和脂溶性药物均容易通过胎盘屏障。胎盘对药物运转的程度和速度, 主要取决于药物的理化性质, 也与药物在孕产妇体内的代谢动力学和胎盘的结构及功能状态有关。值得指出的是, 若孕产妇患感染性疾病, 感染、缺氧常能破坏胎盘屏障, 有时能够使正常情况下不容易通过胎盘屏障的抗生素, 变得容易通过胎盘屏障, 这一点需要特别强调和提醒产科医师。
    药物在胎儿体内的代谢动力学特点
    药物在胎儿体内的吸收。吸收是指药物从用药部位向血液循环中转运的过程。药物吸收快慢, 取决于药物本身理化性质、给药途径、药物浓度。多数药物容易经胎盘屏障转运到胎儿体内, 妊娠 12 周以后, 也有一些药物经羊膜转运进入羊水后被胎儿吞咽, 随羊水进入胃肠道吸收至胎儿血循环中。由于羊水中的蛋白含量很少, 仅为妊娠妇女血浆蛋白值的1/10~1/20, 使药物以游离型存在为主。最终从胎儿尿中排出药物代谢物, 又可被胎儿吞咽而重新进入胎儿血循环中, 形成羊水- 肠道循环。经胎盘转运的药物进入脐静脉, 脐静脉血在未进入胎儿全身循环前,大部分先经过胎儿肝脏, 故存在首过效应。产科医师必须牢记药物在胎儿体内的吸收特点。

    药物在胎儿体内的分布。分布是指药物吸收入血液后, 向组织、组织间液和细胞液及细胞内液转运的过程。由于胎儿肝、脑等器官与成人相比相对较大, 血流量多, 药物经脐静脉有 60%~80%进入肝脏,药物在肝脏内分布较多。胎儿血脑屏障功能不良, 药物容易进入中枢神经系统, 有引起胎儿畸形或胎儿药物中毒的危险。影响药物分布的另一个因素是药物与血浆蛋白结合率低, 胎儿血浆蛋白含量明显少于母体, 致使进入胎儿体内组织中的游离型药物增多。
    药物在胎儿体内的代谢。代谢是指药物在机体影响下发生化学结构的改变, 也称为药物转化(biotrasformation)。多数药物经过代谢, 其药理作用常被减弱或完全丧失。胎儿肝脏是代谢药物的主要器官, 在肝内有催化、氧化、还原和水解反应的酶类,有些药物经过胎儿肝脏代谢可以失活, 但胎儿的代谢能力很低, 使药物与葡萄糖醛酸结合的能力极差,致使解毒功能减弱, 容易引起药物中毒。药物在胎儿体内的排泄。
胎儿肾脏于妊娠 11~14 周开始有排泄功能, 由于胎儿肾小球滤过率很低, 肾脏排泄药物代谢物的功能又差, 常能延长药物及其代谢物在胎儿体内的停留时间。若药物代谢后形成极性大且脂溶性低的药物代谢物时, 如地西泮(diazepam)、沙立度(thalidomide), 则不容易通过胎盘转运到母体中而积存在胎儿体内, 加之反复大量应用药物, 可因药物的不断蓄积而使胎儿受到损害。
    药物对胚胎、胎儿及新生儿的影响
    孕产妇罹患疾病, 有可能危及子宫内的胚胎、胎儿, 孕产妇及时应用药物治疗使疾病能够尽早痊愈,又有利于胚胎、胎儿的生长发育。但所用药物有时对胚胎、胎儿确实有不良影响, 这种影响的程度又与用药时胚胎、胎儿的胎龄密切相关。
    从卵子受精开始, 直至受精卵着床于子宫内膜前的这段时期, 称为着床前期。在着床前期的受精卵与母体组织还没有进行直接接触, 还只在输卵管腔或子宫腔的分泌液中, 故妊娠妇女在着床前期用药对受精卵的影响并不是很大。药物影响胚胎的必备条件是, 药物必须进入输卵管腔或子宫腔的分泌液中达到一定数量才能发挥作用, 若此时的药物对胚胎的毒性极强, 可以造成极早期流产。
    受精卵着床后直至妊娠 12 周左右, 是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育、不断形成的重要阶段。若妊娠妇女在这个时期应用对胎儿具有毒性的药物, 其毒性能够干扰胚胎、胎儿组织细胞的正常分化和发育, 胚胎、胎儿任何部位的一群细胞受到药物毒性的干扰, 均有可能造成与胚胎、胎儿其他部位不相对应的分化时相。随着妊娠的不断进展, 就有可能使胚胎、胎儿某一部位的组织或器官发生形态的畸形。

    可见受精卵着床后至妊娠 12 周内是药物致胎儿畸形最敏感时期, 这一点产科医师需要牢牢记住。妊娠 4 个月以后, 由于胎儿绝大多数器官已经形成, 药物导致胎儿畸形的敏感性明显减弱, 此时已不再能造成较大范围的胎儿畸形, 只是对胎儿有些尚未分化完全的器官( 例如生殖系统) 仍有可能受到不同程度的影响, 神经系统也因为在整个妊娠期间是持续分化发育, 故药物对神经系统的影响可能也一直存在。此外, 分娩期在产程中用药还要考虑对即将出生的新生儿有无影响。因此, 孕产妇在妊娠中、晚期和分娩期用药, 也应持非常谨慎的态度。
    美国食品和药品管理局(Food and DrugAdministration,FDA)根据药物对人类胚胎及胎儿的不同致畸情况,将药物对胚胎及胎儿危害性的等级标准, 分为 A, B,C, D 和 X
共 5 个级别。在妊娠前 12 周, 不应选用 C,D 和 X 级药物。
    A 级药物经临床对照研究, 无法证实其在妊娠早、中、晚期对胎儿有危害作用, 是对妊娠妇女安全,对胚胎、胎儿无致畸的药物。举例: 适量的维生素 A,B1, B2, C, D 和 X 等。
    B 级药物经动物实验研究, 未见对胎儿有危害。
    无临床对照实验, 未得到有害证据, 对妊娠妇女比较安全, 对胎儿基本无危害。举例: 青霉素钠(benzylpeni-cillin sodium)、红霉素(erythromycin)、地高辛(digoxin)、胰岛素(insulin)等。
    C 级药物仅在动物实验研究时, 证明对胎仔致畸或可杀死胚胎, 由于在人类尚无临床对照实验研究证实。孕产妇用药需要权衡利弊, 产科医师确认利大于弊时方能应用, 举例: 硫酸庆大霉素(gentamycinsulfate)、盐酸异丙嗪(promethazinehydrochloride)、利福平(rifampicin)、异烟肼(isoniazid)等。
    D 级药物有确切证据证明对胎儿有危害性, 只有在妊娠妇女有生命威胁或患严重疾病, 其他药物又无效的情况下考虑使用。举例: 硫酸链霉素(streptomycin sulfate) 能使胎儿第 8 对脑神经受损、听力减退等, 盐酸四环素(tetracyclinehydrochloride)能致胎儿发生腭裂、无脑儿等。D 级药物是孕产妇在万不得已时才使用的。
    X 级药物经各种实验证实会导致胎儿发育异常 。 在 妊 娠 期 间 绝 对 禁 止 使 用 , 如 甲 氨 蝶 呤(methotrexate)可致胎儿唇裂、腭裂、无脑儿、脑积水、脑膜膨出等, 己烯雌酚(diethylstilbestrol) 可致阴道腺病、阴道透明细胞癌等。
    已经明确知道, 属于化学合成的药物常有致胎儿畸形的可能性, 为防止化学合成药物诱发胎儿畸形, 在受精卵着床后直至妊娠 12 周期间是不应该选用的。若孕产妇出现紧急情况必须应用化学合成药物时, 也应该尽量选用确经临床多年验证对胎儿无明显致畸作用的 A 和 B 级的化学合成药物。
    分娩期合理用药
    分娩活动本来是属于正常生理过程的范畴。但在产科临床实践中, 确实看到在分娩过程中, 有可能出现各种并发症或合并症, 也有可能出现胎儿缺氧导致胎心率异常, 致使在产程中紧急用药常常是不可避免的。此时此刻, 产科医师要牢记分娩期必须合
理用药。在产程中经常应用的药物, 大体有子宫收缩剂、子宫收缩抑制剂、血管扩张剂、解痉剂、强心利尿剂以及抗生素等。

    在产程中应用药物, 明显不同于在非妊娠时, 也不同于在妊娠期间。当足月妊娠的产妇进入产程时,胎儿已经发育成熟, 已经不存在致畸的危险性, 但因胎儿在不长的时间内即将离开母体, 产科医师在产程中应用药物时, 一定要考虑对出生的新生儿有无影响。例如: 在产程中为产妇肌内注射利血平(reserpine), 可以通过胎盘进入脐静脉血中, 可能引起出生的新生儿鼻腔黏膜充血而出现鼻塞症状。再如: 在产程中产妇口服或静脉滴注盐酸普萘洛尔(propranolol hydrochloride), 会引起出生的新生儿出现低血压、低血糖、呼吸抑制及心率过缓等。可见在产程中应用药物应该慎之又慎, 一定要权衡利弊。
    产程中应用药物, 必须计算从开始注射该药物到胎儿娩出的时间。一定要作到娩出的新生儿能够避开该药物在其体内浓度最高时, 尽可能让出生时的新生儿体内的药物浓度处在最低水平。如在产程中为产妇肌内注射盐酸哌替啶(pethidine hydrochlo-
ride), 血中最高浓度是在用药后的 2~3 h, 为使药物的呼吸抑制降至最低程度, 以让胎儿在用药后 1 h内或 4 h 后娩出为最理想。产科医师必须在产程中慎用哌替啶。
正常产程通常不主张应用药物, 只有在产程中发生异常情况时, 才不得不选用药物。在产程中用药时, 必须将保证母婴安全放在首位。紧急处理通常需要静脉给药, 多以生理盐水注射液为载体。若以葡萄糖注射液为载体, 最好选用 5%葡萄糖注射液, 且液
体用量一定要适当, 若输入过多的葡萄糖可以造成胎儿胰岛素分泌增多, 致使胎儿血糖值降低, 导致出生时新生儿低血糖的发生率明显增加, 这一点值得产科医师高度重视。
    哺乳期合理用药
    有些药物能够通过母亲乳汁进入新生儿体内,这与两方面的因素有关, 一方面是药物分泌至乳汁中的数量, 已经明确凡能够进入孕产妇血循环中的药物,
几乎均能进入到母亲乳汁中; 另一方面是新生儿能够从母亲乳汁中摄入药物的数量, 而这又取决于药物能否自新生儿胃肠道吸收和吸收数量的多少。
    药物经乳腺以被动扩散方式从母亲乳汁中排出, 但药物含量很少超过哺乳妇女摄入药量 1%~2%,药物排出的数量和速度与乳腺的血流量和乳汁中脂肪含量相关。脂溶性高、弱碱性、相对分子质量<200和离解度高的药物, 在母亲乳汁中含量较高。对新生儿的影响, 主要取决于药物的性状, 但不同药物在母亲乳汁中的含量可以有较大的差异, 例如哺乳期妇女服用红霉素 (erythromycin)、磺胺 (sulfonamide)类、异烟肼(isoiazid)、甲硝唑(metronidazote), 这些药物在母亲乳汁中的浓度约为血清中该药物浓度的50%, 而青霉素钠、头孢菌素(cephalosporins)类药物在母亲乳汁中的浓度却不足 25%。药物进入新生儿体内, 因新生儿血浆蛋白含量少, 而且与药物结合的能力又差, 致使具有药物活性的游离型药物相对增多, 是成年人的 1~2 倍, 加之新生儿肝功能尚不健全, 影响新生儿对多种药物的代谢, 肾滤过能力也差, 清除药物代谢的能力低下, 容易在新生儿体内造成药物积蓄中毒。目前已知一些药物通过哺乳进入新生儿体内,有可能造成不良影响, 应该慎用或不用。这些药物包括抗肿瘤药, 如顺铂(cisplatin)、环磷酰胺(cyclophos-phamide)、多柔比星(doxorubicin); 锂制剂, 如碳酸锂(lithium carbonate); 抗甲状腺药, 如丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)、甲巯咪唑(methimazole);喹诺酮类药,如诺氟沙星(norfloxacin)、吡哌酸(pipemidic acid)等。
    综上所述, 应该强调、再强调, 产科医师一定要做到产科用药必须考虑孕妇、产妇、产褥妇和胚胎、胎儿、新生儿两个方面, 一定要做到认真权衡所选用药物的利与弊, 才能确实做到合理用药, 才能确保母婴安全, 为降低中国孕产妇死亡率和围生儿死亡率做出贡献。

编辑:admin

来源:中国妇产科网 乐杰教授
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